Сюжетная линия за независимость
Расследуя причины покушения на свою жизнь, Курьер узнаёт о плане Бенни по захвату власти в Нью-Вегасе путём свержения мистера Хауса, получения контроля над его армией секьюрититронов с помощью платиновой фишки и Йес-мэна и захвата дамбы Гувера.
Поскольку Бенни окажется неспособен ни сместить Хауса, ни воспользоваться секьюритронами, Курьер может осуществить этот план вместо него. Для этого Курьер разбирается с Бенни в казино "Топс" и так или иначе получает платиновую фишку. Он использует фишку, чтобы передать Йес-мэну контроль над сектьюрититронами, для чего отключает мистера Хауса от сети, что приводит к его гибели. По совету Йес-мэна Курьер может активировать армию секьюритронов в бункере на Фортификационном холме.

Прежде, чем вступить во Вторую Битву за дамбу Гувера, Курьер посещает каньон Ред-Рок, казино "Гоморра" и "Ультра-Люкс", авиабазу Неллис и бункер "Хидден-Вэли", чтобы определиться со своим отношением к Великим Ханам, Омерте, "Белой Перчатке", Бомбистам и мохавскому Братству Стали, а также подаёт на "Лаки 38" энергию с подстанции Эльдорадо. Также Курьер может спасти жизнь президента Кимбола, чтобы республиканская общественность винила в потере дамбы Гувера его, а не Нью-Вегас.

Курьер вступает во Вторую Битву за дамбу Гувера вместе с секьюрититронами и проникает в кабинет полковника Мур, чтобы передать управление Йес-Мэну, который может направить энергию в бункер под Фортификационным холмом, чтобы армия секьюритронов из бункера, если она была активирована, атаковала легионеров в лагере, а может и разрушить дамбу. Курьер проникает в лагерь легата Лания, чтобы обезглавить Легион, убив его, либо вынудить легата отступить. Войска НКР на дамбе, во главе с генералом Ли Оливером, оказываются окружены секьюритронами. Курьер встречается с генералом, пришедшим в лагерь легата, и так или иначе разбиратся с ним. Войска НКР покидают Мохаве.

Курьер становится правителем независимого государства, на порядках в котором отразятся его этические взгляды.

Сюжетная линия за мистера Хауса
После предательства Бенни и потери платиновой фишки, мистер Хаус решил сделать Курьера своим новым протеже, тем более, что, по его мнению, нападение Бенни не освобождает Курьера от контрактного обязательства доставить ему платиновую фишку. Имея весьма ограниченные возможности[5], он использует Виктора, чтобы привести Курьера на Стрип и пригласить его в "Лаки 38" для разговора лицом к монитору.
Мистер Хаус предлагает Курьеру работать на себя, предлагая в награду крышки, благополучную жизнь и участие в будущем технологическом процветании человечества, а в перспективе - доступ к технологии поддержания жизни. Даже если Курьер откажется говорить с Хаусом, он получает право жить в комфортабельном президентском люксе "Лаки 38" в качестве аванса.

По заданию мистера Хауса Курьер возвращает для Хауса платиновую фишку и с её помощью готовит его армию секьюритронов ко Второй Битве за дамбу Гувера, проведя апгрейд их операционной системы и активировав роботов в бункере на Фортификационном холме, позже перед самой битвой Курьер подаёт на "Лаки 38" энергию с подстанции Эльдорадо. Хаус поручает Курьеру устранить потенциальные угрозы в лице Бомбистов, боссов Омерты и Братства Стали. Также Курьер может спасти жизнь президента Кимбола, чтобы республиканская общественность винила в потере дамбы Гувера его, а не Нью-Вегас.

Курьер вступает во Вторую Битву за дамбу Гувера вместе с секьюрититронами и проникает в кабинет полковника Мур, чтобы передать управление мистеру Хаусу, который направит энергию в бункер под Фортификационным холмом. Армия секьюрититронов из бункера атакует легионеров в лагере. Тем временем Курьер проникает в лагерь легата Лания, чтобы обезглавить Легион, убив его, либо вынудить легата отступить. Войска НКР на дамбе, во главе с генералом Ли Оливером, оказываются окружены секьюрититронами из "Лаки 38" и бункера. Курьер вручает генералу условия капитуляции и разбирается с ним, после чего войска НКР покидают Мохаве.

Мистер Хаус становится губернатором независимого государства, а Курьер становится его соправителем.

Сюжетная линия за НКР

Курьер привлекает внимание НКР, когда входит в "Лаки 38". Посол Деннис Крокер пригласит Курьера к себе, решив, что у Курьера талант устанавливать контакт с теми, с кем его установить сложно.
Посол Крокер от лица республики предложит Курьеру служить правительству, обещая, что какими бы мотивами он не руководствовался, патриотическими или материальными, правительство щедро наградит его. В качестве аванса Курьер получает освобождение от преследования за любые совершённые прежде преступления против НКР. Посол поручает Курьеру установить контакт с Бомбистами и прекратить насилие против граждан НКР во Фрисайде. Полковник Кассандра Мур посчитает это неподходящим применением талантов Курьера и, когда он разберётся с заданиями Крокера, пригласит его к себе на дамбу Гувера.

Полковник поручает Курьеру "настоящую работу": устранить угрозы для НКР в Мохаве в виде Великих Ханов, заключивших договор с Легионом, боссов Омерты, планирующим нападение на Стрип во время Второй Битвы за дамбу Гувера, мистера Хауса, который пытается преуменьшать количество секьюритронов в глазах республики, и мохавского Братства Стали Также Курьер может спасти жизнь президента Кимбола, чтобы его убийство не подорвало боевой дух солдат НКР.

Генерал Ли Оливер принимает Курьера в своём штабе на дамбе Гувера, когда на неё нападают легионеры. Курьер отражает нападение легионеров вместе с войсками НКР и при поддержке рейнджеров-ветеранов проникает в лагерь легата Лания, чтобы обезглавить Легион, убив его, либо вынудить легата отступить. Войска НКР одерживают победу над Легионом на дамбе и по всей Мохавской пустоши.

НКР занимает Нью-Вегас и постепенно аннексирует сообщества Мохаве. Правительство награждает Курьера "Золотой Ветвью", высшей государственной наградой республики для гражданских лиц.

Сюжетная линия за Легион Цезаря
Курьер привлекает внимание Цезаря, когда разбирается с Бенни, за которым следили фрументарии, зная, что глава "Председателей" тайно работает на мистера Хауса. Цезарь лично пригласит Курьера к себе, передав ему через Вульпеса Инкульту или Алерио его знак, дающий право передвигаться без препятствий со стороны легионеров.
Цезарь просто отдаёт приказы Курьеру, угрожая смертью при любом проявлении неповиновения, однако награждает его за верную службу монетами Легиона и, если Бенни сбежал из "Топс", правом выбрать вид казни главы "Председателей". В качестве аванса Курьер получает прощение любых преступлений против Легиона[7] и, заслужив доверие Цезаря, может получить его ещё раз.

Цезарь поручает Курьеру использовать платиновую фишку, чтобы уничтожить бункер секьюритронов под Фортификационным холмом и, после возвращения Курьера из бункера, избавиться от мистера Хауса. Когда с Хаусом будет покончено, Цезарь приказывает Курьеру помогать планам Легиона: устранить угрозу в лице Бомбистов, расследовать слухи о каннибализме "Белой Перчатки" и покончить с мохавским Братством Стали.

Позже Цезарь прикажет Курьеру найти способ вылечить его от опухоли головного мозга, найдя диагностирующий сканер для "Автодока Мк.III" или проведя операцию лично. Курьер может успешно вылечить Цезаря, провести операцию неудачно, что приведёт к его смерти, или нарочно убить Цезаря во время операции. В случае гибели Цезаря, Курьер будет отчитываться перед главой преторианцев Луцием, а Легион возглавит легат Ланий, который позже будет коронован как Цезарь после взятия Нью-Вегаса. Также Курьер может убить президента Кимбола, чтобы его гибель подорвала боевой дух солдат НКР и отбила у республики желание удерживать Мохаве.

Легат Ланий принимает Курьера в своей палатке перед началом атаки легионеров на дамбу Гувера. Курьер участвует в штурме дамбы вместе с легионерами и проникает в штаб генерала Ли Оливера, чтобы обезглавить Войска НКР, убив его, либо вынудить генерала отступить. Легион одерживает победу над республикой на дамбе и по всей Мохавской пустоши.

Легион занимает Нью-Вегас и захватывает Мохаве. Цезарь приказывает отчеканить новую монету в честь Курьера.