На Марс Шепард прибывает в поисках секретного оружия протеан, которое может помочь в борьбе против Жнецов. По словам Кейси Хадсона, это не означает, что основной сюжет будет вращаться вокруг супер устройства, наличие которого обеспечит победу. Мы будем искать полезную информацию и Военные ресурсы по всей галактике. В начале игры обитатели Цитадели будут убеждены, что война их не касается. По мере развития сюжета их позиция в корне изменится. Если вы попадете на территорию, захваченную Жнецами, есть вероятность, что древние машины попытаются вас уничтожить/ Вы же, в свою очередь, должны будете от них спастись. Данный процесс будет связан с мини-игрой. Контроль Жнецов над галактикой будет меняться по мере развития истории, однако перемены будут зависеть только от выполнения миссий основного сюжета. У вас будет предостаточно времени на выполнение сайдквестов. Некоторые миссии являются взаимоисключающими. От того, что вы выберете, может зависеть судьба цивилизаций и лояльность персонажей.Некоторые необязательные миссии могут стать недоступными, если вы не завершите их до определенной сюжетной точки. Это может неблагоприятно отразиться на вашем прохождении.Все миссии могут влиять на вашу репутацию у NPC (не ясно, имеется ли в виду только сопартийцы). В свою очередь это может повлиять на ваше дальнейшее взаимодействие с этими персонажами. NPC различаются в своих предпочтениях – кого-то впечатлит ренегатский подход, кому-то больше по душе путь парагона.Если некий персонаж из ME1/2 мертв, есть три варианта развития событий: погибшего персонажа заменит другой; определенная сюжетная линия не появится вообще; появится новая сюжетная линия.Вигре не будет концовки, в которой Жнецы побеждают. Такое решение было принято, исходя из того, что для игроков подобное завершение будет неудовлетворительным и приведет лишь к загрузке последнего сохранения. Однако же, будут концовки, в которых целые расы оказываются уничтожены, а многие миры, включая Землю, разрушены. В определенный момент База Коллекционеров сыграет важную роль, но каким бы ни было ваше решение в конце Mass Effect 2, отрицательных последствий у него не будет. Процесс развития войны будет неким образом влиять на «Нормандию». Цитадель в игре будет больше, чем когда-либо. Игроки встретят множество персонажей из первых двух игр, и многие сюжетные линии получат свое завершение, включая загадку Хранителей. Все, что делает Шепард, будет влиять на разворачивающуюся войну: миссии основного сюжета, сайдквесты и даже мини-игры по исследованию галактики. В игре будет специальное меню, отображающее общий вклад в Военные ресурсы. Кейси Хадсон: «например, там может быть запись о кварианском флоте, стоящая огромное количество очков. А может быть и запись о парне, которого вы встретили в баре и убедили присоединиться к армии. Он может стоить всего одно очко».

Страж: Возьми мою руку.

Шепард: Что... где я?

Страж: Это Цитадель, место, где я живу.

Шепард: Кто ты такой?

Страж: Я - Катализатор.

Шепард: Я думал Цитадель является Катализатором.

Страж: Простая ошибка. Цитадель является частью меня. Я был создан эонами ранее, чтобы разрешить проблему.

Шепард: В чем заключается эта проблема?

Страж: Оградить органиков от создания Искусственного Интеллекта, могущественного настолько, чтобы сравняться с создателями и уничтожить их.

Горн (Crucible) - это инструмент, подобно Жнецам. Инструменту нужен пользователь. Вы - пользователь Горна, так же как я - пользователь Жнецов. Я был создан, чтобы решить проблему и Жнецы стали моим решением. Главное предназначение Жнецов - оградить органиков от создания Искусственного Интеллекта, способного сравняться с создателями и уничтожить их.

Шепард: Но ведь именно это ты и делаешь.

Страж: Не совсем. Жнецы собирают достаточно развитые цивилизации, оставляя менее развитые нетронутыми, подобно тому, как мы оставили ваш вид, когда были здесь в последний раз.

Шепард: Но вы убили остальных...

Страж: Мы собрали их. Мы вносим порядок в хаос. Мы помогаем им возвысится, стать одними из нас, позволяя новой жизни цвести, а старой быть сохраненной навеки в оболочке Жнеца.

Шепард: Я думаю, мы все же сохраним свою собственную оболочку.

Страж: Это невозможно. Органики всегда будут стремится достичь точки технологической сингулярности, той точки во времени, где их создания перерастают их. Моим решением было создать цикл, который не достигал бы этой точки. Органическая жизнь сохранена.

Шепард: Но вы забираете наше будущее. Без будущего, у нас нет надежды. Без надежды... мы можем стать такими же машинами... запрограммированными делать то, что нам скажут./ Определяющей характеристикой органической жизни является наше самосознание. Возможность принимать решения, делать выбор. Вы отнимаете это, и мы будем такими же машинами, как и вы.

Страж: Надежда есть. Может больше, чем вы знаете./ У вас есть выбор. Больше, чем вы знаете.
Тот факт, что вы стоите здесь, первый органик сделавший это за бесчисленные циклы, подтверждает это. Равно как и подтверждает то, что мое решение более не является действенным. Новое решение должно быть найдено. Горн изменил мою функцию. Я не смогу продолжить работу, только помогу вам использовать его.

Я могу захватить и направить энергию Горна, но вы должны решить, как ее высвободить. И какую форму она должна принять.
Энергия может быть высвобождена в качестве разрушительной силы. Органика возобладает за счет нас. Вся синтетическая жизнь будет уничтожена. Так же как и технология, на которую опирается ваш вид. Включая ретрансляторы, через которые энергия будет распределена.

Вы также можете использовать энергию, чтобы обойти мой контроль над Жнецами.

Шепард: Контроль? Значит, Призрак был прав...

Страж: Верно... хотя он бы никогда не смог контролировать его так, как это делаем мы. Вы завершите мое существование. Вы будете контролировать Жнецов. Продолжите искать решение проблемы./ Вы станете катализатором. Вы продолжите цикл так, как найдете подходящим.

Шепард: А другой выбор?

Страж: Есть и другой вариант. Моей конечной целью, точным решением проблемы сингулярности, было объединение органики и синтетики. Как я сам. Вы уже объединяете обе составляющих. Если вы решитесь на это, ваша энергия в совокупности с энергией Горна может быть использована для преобразования и трансформации каждого из наших видов. Мы станем подобны вам, а органическая жизнь станет подобна нам. И проблема Технологической Сингулярности будет решена.

Шепард: Мы просто... станем жить вместе?

Страж: Это очень изящное решение. Путь, по которому вы уже идете. Жатва прекратится. Это будет новым возвышением для органической и синтетической жизней.